A Lei n.º 410, de 31 de Agosto de 1915 altera substancialmente o funcionamento da Secção de S. Vicente. Esta passa a constituir um Liceu Central com o nome de Gil Vicente. O novo diploma regulamentar recomenda que “Enquanto não for adquirido o material escolar necessário e não forem devidamente instalados os gabinetes de Ciências Física, Química e Naturais, o ensino no novo ensino limitar-se-á ao da 1.ª Secção do Curso Geral” (art.º 45.º). Fixa também provisoriamente o quadro dos professores do liceu em sete professores definitivos, sendo dois do 2.º grupo e um de cada um dos grupos 3.º, 4.º, 5.º, 6.º e 7.º, bem como restante pessoal: um oficial de Secretaria, dez guardas, um chefe de pessoal menor e um preparador (art.º 46.º). Estabelece ainda que “os antigos professores efectivos dos liceus, habilitados com o curso de magistério secundário ou com concurso de provas públicas” possam “ser colocados nas vagas dos seus grupos existentes nos liceus onde tinham servido como provisórios no ano lectivo de 1914-1915, precedendo consulta favorável das estações competentes” (art.º 56.º). Pelo Decreto n.º 2101, de 27 de Novembro de 1915, o ensino no novo liceu torna-se extensivo à 2.ª Secção do Curso Geral. Na origem, o liceu é de frequência masculina mas, a partir de 1916-1917, verifica-se a inscrição das primeiras alunas.

Os decretos n.º 3091, de 17 de Abril e n.º 4650, de 14 de Julho de 1917 vieram confirmar a orientação pedagógica seguida pelo liceu, uma vez que reforçavam a componente prática no ensino-aprendizagem, dando maior peso aos trabalhos práticos de Física, Química, Ciências Naturais, Geografia, Línguas Vivas, Trabalhos Manuais e às aulas de Canto Coral. Alguns anos mais tarde, o liceu teve, como os outros de se adaptar ao primeiro diploma legal que surgiu depois do golpe militar de 28 de Maio de 1926, o Decreto n.º 12 425, de 2 de Outubro de 1926, reduzindo o número de anos de estudo de 7 para 6 anos: os primeiros cinco anos passam a constituir o Curso Geral e os Cursos de Letras e de Ciências (um ano) são preparatórios para o Ensino Superior, não havendo exame no final. No ano lectivo de 1929-1930, o governo manda aplicar no Liceu Gil Vicente a separação de sexos (Decreto n.º 15 032, de 15 de Fevereiro de 1918), determinando que sejam enviados para o Liceu de Maria de Vaz de Carvalho os processos das alunas matriculadas. Paralelamente, o governo definiu, por decreto de Setembro de 1928, as zonas de influência pedagógica respeitantes ao Curso Geral dos Liceus de Lisboa. A zona de influência do Liceu de Gil Vicente é toda a zona oriental de Lisboa (freguesias dos Anjos, Beato, Castelo, Graça, Madalena, Monte Pedral, Olivais, Pena, Penha de França, Santo Estevão, Santo Cristóvão, São Jorge de Arroios, São Julião, São Miguel, São Nicolau, São Tiago, Sé, Socorro).

​Pouco a pouco, o Liceu Gil Vicente torna-se um dos estabelecimentos de ensino prestigiados de Lisboa. A reputação do estabelecimento de ensino faz-se na base na acção dos reitores e do corpo docente. Na impossibilidade de citar todos, destacam-se algumas pessoas de referência do Liceu. O primeiro reitor, Gastão Correia Mendes, escolhido pelo governo para exercer as funções de Delegado do Governo na nova Secção do Liceu de Passos Manuel, fez com que conseguisse a criação de um novo liceu em Lisboa. É nomeado para todas as comissões que se criaram para as reformas, quer do sistema escolar quer do curricular. O reitor Abel Ferreira Loff impulsiona as actividades de acção social escolar dos alunos criando, nomeadamente, a cantina escolar (1932-1933). Francisco Dias Agudo, reitor entre 1934 e 1946, dá grande impulso à Associação de Estudantes e estimula a criação da Associação dos Antigos Alunos do Liceu de Gil Vicente (1937). De entre os professores, devem ser referidos os nomes de Leonardo Coimbra, filósofo, escritor e político, primeiro professor bibliotecário do Liceu Gil Vicente. Em 1919, enquanto Ministro da Instrução, cria a Faculdade de Letras do Porto; Francisco Newton de Macedo, Urbano Canuto Soares, Delfim Santos, José Gonçalo Santa Rita, além de professores no liceu foram professores universitários; Frederico Freitas, maestro e compositor português, professor de Canto Coral do Liceu; Joaquim Martins Barata, pintor e professor no Liceu: Mário Soares, Presidente da República Portuguesa. Muitos deles têm entrada no Dicionário dos educadores portugueses. Entre os muitos alunos que frequentaram o Liceu Gil Vicente, alguns ocuparam e ocupam lugares de relevo nos mais diversos sectores de actividades. Entre eles: Vitorino Magalhães Godinho, Historiador, professor universitário e Ministro da Educação; Rómulo de Carvalho, professor universitário e poeta; José Augusto França, historiador da arte; José Saramago, escritor, prémio nobel da Literatura…

​No final da década de 1930, a política educativa definida por Carneiro Pacheco trouxe alterações no funcionamento do ensino liceal. O curso liceal é consolidado nos sete anos de escolaridade, divido em 3 ciclos: 1.º ciclo (1.º ao 3.º ano); 2.º ciclo (4.º ao 6.º ano) e 3.º ciclo (7.º ano). Surge a Educação Moral e Cívica com disciplina obrigatória, do 1.º ao 6.º ano.

O ano lectivo de 1949/1950 iniciou-se nas novas instalações, projectadas pelo arquitecto José Costa e Silva e inauguradas em Janeiro de 1949. Matricularam-se cerca de 700 alunos, num total de 22 turmas. No mesmo período, o reitor David Ferreira Pacheco cria salas de estudo para os alunos do 1.º ciclo que permitiram melhor o sucesso escolar. Um pouco mais tarde, com a nomeação de Joaquim Romão Duarte, dirigente da Mocidade Portuguesa, a nível regional, assiste-se ao recrudescimento das actividades do Centro Escolar n.º 24 da Mocidade Portuguesa, sediada no liceu, actividades circum-escolares e de acção social.

A partir do ano lectivo de 1959-1960, o aumento da população escolar obriga ao regime de desdobramento, com horário desfasado (a partir das 13 horas). Espaços destinados a outras funções são rapidamente adaptados a salas de aula. Decorrente da Reforma de Veiga Beirão, o curso nocturno é organizado em 1970-1971.